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IL RUOLO DELL'APOPTOSI NEL CANCRO

Di Pasqualina Sprovieri postato nel mese di Giugno, 2016

Introduzione

Nel 2015 sono state stimate 363.300 nuove diagnosi di cancro: la neoplasia più frequente è quella del colon-retto (52.000), seguita da seno (48.000), polmone (41.000), prostata (35.000) e vescica (26.000). La mortalità per il tumore è in riduzione in entrambi i sessi, ma l’aumento dell’età media di vita della popolazione nasconde l'entità di questo fenomeno. Gli oncologi hanno da sempre avuto interesse per la proliferazione cellulare del cancro. Da circa 20 anni è risaputo, però, che è l’apoptosi a svolgere un ruolo importante nella proliferazione incontrollata e molti farmaci antitumorali sono volti a bloccare il processo di proliferazione e di indurre l’apoptosi.

L’apoptosi è una forma distintiva di morte cellulare in cui le cellule destinate a morire attivano enzimi che degradano il proprio DNA, proteine nucleari e citoplasmatiche. La membrana della cellula resta intatta, ma la struttura interna è alterata a tal punto che la cellula apoptotica definita anche corpo apoptotico (Fig.1), diventa un bersaglio appetibile per la fagocitosi. La cellula viene così eliminata prima che il suo contenuto venga riversato all’ esterno; ne deriva che la cellula muore e non provoca reazioni infiammatorie nell’ospite. Quindi, l’apoptosi si differenzia dalla necrosi, altro processo di morte cellulare, in quanto, quest’ultima è caratterizzata da perdita dell’integrità di membrana e il contenuto viene riversato all’esterno della cellula generando una reazione infiammatoria. L’apoptosi è un processo che avviene normalmente nelle nostre cellule e in questo caso si definisce fisiologica, mentre nel caso in cui non è necessaria si chiama patologica.

In condizioni fisiologiche:

• serve per mantenere l’omeostasi di popolazione;

• importante durante l’embriogenesi e organogenesi;

• necessaria per la distruzione delle cellule endometriali durante il ciclo mestruale;

• permette la regressione della mammella dopo lo svezzamento;

• facilita l’atrofia prostatica che segue la castrazione;

• determina l’atresìa dei follicoli ovarici nella menopausa.


In condizioni patologiche:

• l’apoptosi crea legature o ostruzioni ad organi come pancreas o rene;

• danni al DNA;

• morte cellulare nelle neoplasie.


L’apoptosi è indotta da una cascata di eventi molecolari che possono essere innescati per mezzo di segnali che provengono da due vie convergenti: la via estrinseca innescata da recettori, e la via intrinseca o mitocondriale. Entrambe convergono nell’attivazione di caspasi a partire da pro-caspasi, proteine coinvolte nel processo di morte cellulare. Il processo è suddiviso in una fase di inizio, durante la quale le caspasi si attivano per poter agire sugli enzimi e in una fase effettrice in cui gli enzimi attivati agiscono per causare la morte cellulare. La via estrinseca è innescata dal legame dei recettori di morte da parte delle molecole appartenenti alla famiglia del fattore di necrosi tumorale TNF. Il legame del TNF al suo recettore, chiamato di morte, innesca le caspasi 10 e 8. La via intrinseca viene attivata senza il coinvolgimento dei recettori di morte. Quando le cellule sono private di segnali di sopravvivenza o sottoposte a stress, si ha un aumento della permeabilità mitocondriale che rilascia nel citoplasma Bcl-2 e Bcl-x, due molecole pro-apoptotiche, che inducono il rilascio del citocromo-c con conseguente attivazione della caspasi 9. Una volta che le caspasi sono attivate vanno a distruggere il citoscheletro, frammentano il nucleo, e degradano il DNA delle cellule.

Non sono ancora chiare le cause di come il cancro evada dal processo di apoptosi, e come faccia a sviluppare resistenza. Si ipotizza che, nel tumore, l’apoptosi sia regolata da prodotti di alcuni oncogeni (geni che promuovono la crescita autonoma della cellula tumorale) e dalla soppressione del gene che esprime p53. La p53, in condizioni normali, agisce da “poliziotto molecolare” contro la propagazione di cellule geneticamente danneggiate. Le principali attività della p53 sono: l’arresto del ciclo cellulare, della proliferazione e l’innesco dell’apoptosi in risposta a danni del DNA. Quando, infatti, il DNA è danneggiato, la p53 blocca il ciclo cellulare e permette alle molecole preposte di intervenire a riparare il danno. Nei tumori la p53 risulta mutata per cui la cellula si replica in modo incontrollato e l’apoptosi è bloccata (Fig.2).

Strategie terapeutiche

La radioterapia e la chemioterapia, due modalità di trattamento contro il cancro, inducono l’apoptosi. Il problema è che queste strategie terapeutiche contro le cellule tumorali distruggono anche il DNA delle cellule sane che si trovano vicine al focolaio cancerogeno. Oggigiorno, si stanno studiando terapie mirate e volte alla distruzione delle sole cellule tumorali. Una strategia è quella di usare degli adenovirus modificati che uccidono le cellule tumorali in cui la p53 non funziona così che vengano distrutte solo le cellule malate. Altre terapie prevedono l’utilizzo di anticorpi monoclonali diretti contro proteine espresse sulla membrana delle cellule tumorali. Esperimenti in vitro hanno mostrato l’induzione dell’apoptosi in seguito al legame tra anticorpo e il suo antigene/ proteina. Tuttavia, il micro-compartimento tumorale rappresenta una barriera per la penetrazione dell’anticorpo, che porta alla formazione dell’immuno-coniugato in vitro. Per cui si sta cercando di produrre degli sferoidi multicellulari, un semplice e più rilevante modello del tumore in vivo, che permette di studiare come i farmaci possano cambiare il micro-compartimento e uccidere le cellule tumorali. Recenti studi in vivo, invece, hanno dimostrato che la combinazione degli anticorpi monoclonali con cellule natural killer, presenti nel nostro sistema immunitario, possono indurre l’apoptosi e il blocco della proliferazione cellulare tumorale. I risultati ottenuti hanno permesso di ipotizzare che gli anticorpi monoclonali potrebbero essere impiegati per l’eventuale messa a punto di farmaci anti-tumorali- metastatici. Inoltre, si stanno sperimentando, le nanotecnologie, veicoli con particolari proprietà terapeutiche che, a causa delle loro piccole dimensioni, penetrano profondamente nel micro-compartimento tumorale e permettono di trasportare direttamente nella cellula tumorale,mediante un sistema di riconoscimento specifico, il farmaco pro- apoptotico in modo da attivare la cascata apoptotica e di indurre la morte della sola cellula tumorale. Le nanotecnologie rappresentano una nuova strategia terapeutica mirata contro il cancro.


Fonte immagini: Internet - Bibliografia presso l'autore

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